Alla morte di Manfredi, la città di Monte Sant’Angelo passò a Carlo I d’Angiò. Per tutto il periodo angioino il castello, fu abitato fra gli altri da Carlino III, primogenito di Carlo II, dal duca Raimondo Berlingaro, da Giovanni d’Angiò, duca di Durazzo, e dalla duchesse Agnese, dal duca Luigi e da sua moglie Margherita Sanseverino; non subì trasformazioni di rilievo, ma ebbe, tuttavia, un notevole risveglio di vita.

Gli angioini si servirono del castello come prigione di stato. Qui furono detenuti Filippa d’Antiochia, moglie di Manfredi Maletta nipote di Federico II; la regina Giovanna che, ostile al re Carlo, avrebbe espresso a quest’ultimo il desiderio, accolto dal re, di essere rinchiusa nel castello di Monte Sant’Angelo, dove la regina sarebbe stata strangolata da quattro sicari, 22 maggio 1382, mentre era assorta in preghiera e seppellita, in seguito, nella chiesa di San Francesco.

Quando, il 19 luglio 1461, Monte Sant’Angelo fu messa sotto assedio dagli Aragonesi, il castello era tenuto da Alvise Minutolo e usato come quartier generale. Le gesta a cui si abbandonarono i soldati aragonesi durante il saccheggio furono atroci; non ebbero rispetto di alcun luogo santo o profano, per donne o bambini. La brutalità e la ferocità di quei giorni rimasero famosi nella storia.

Successivamente le sorti della guerra mutarono e Ferrante I fu costretto a ritirarsi a Barletta, dove dall’Albania giunse in suo aiuto Giorgio Castriota Scanderberg, grazie al quale la situazione militare migliorò per gli Aragonesi, i quali poterono passare all’offensiva.

Dopo la definitiva sconfitta degli Angioini, lo Scanderberg nella primavera del 1464 ritornò nel Mezzogiorno d’Italia e in quella occasione il re Ferrante I volle dimostrargli tutta la sua riconoscenza concedendogli in feudo le terre di San Giovanni Rotondo e di Monte Sant’Angelo. Lo Scanderberg, impegnato a combattere i Turchi in Albania, inviò a Monte Sant’Angelo la moglie Andronica Comneno; la quale giunse nel 1467 a prendere possesso del castello e a dimorarvi. Durante la signoria di Andronica e poi di suo figlio, Giovanni Castriota, la popolazione fu sottoposta a un insopportabile fiscalismo, che durò fino al 1485, quando Monte Sant’Angelo passò a Francesco, quartogenito di Ferrante.

Il feudo di Monte Sant’Angelo rimase vacante per alcuni anni, finché nel 1497 fu assegnato al capitano Consalvo Fernandez di Cordova, che fu anche viceré di Napoli.