Intorno al santuario si andò formando un piccolo centro urbano, l’amministrazione del quale era stata affidata al vescovo di Siponto, Lorenzo Maiorano, cugino dell’imperatore Zenone I.

Il luogo divenne meta di un pellegrinaggio di sempre più vaste proporzioni, che andò diffondendosi soprattutto nel VII secolo, quando con la vittoria del longobardo Grimoaldo, il santuario fu strappato ai bizantini e divenne il sacrario dei Longobardi del Mezzogiorno. I pellegrini giungevano al santuario di San Michele tramite la Via Sacra Longobardorum, testimone di quella intensa tradizione di pellegrinaggi viva ancora oggi.

Le prime dimore stabili che sorsero intorno alla basilica furono quelle di monaci ed eremitani; in un secondo momento anche pastori, boscaioli e contadini. Infine, con il crescere dell’afflusso di pellegrini, si insediarono anche piccoli artigiani e commercianti.

Luogo sempre conteso da Bizantini e Saraceni, saccheggiato da quest’ultimi nell’869 e ricostruito nell’871 da Ludovico II, il Santuario, nella seconda metà del X secolo era già tappa obbligata dei crociati diretti in Terra Santa ed oggetto di venerazione da parte di condottieri, principi, sovrani, pontefici.

Intorno alla Santa Grotta venne lentamente nascendo il paese; l’esigenza di ricoveri da destinare ai sempre più numerosi pellegrini fece formare le “mansioni” che, trasformatesi successivamente in vere e proprie abitazioni, costituiscono il primo nucleo urbano.

Diverse furono le dominazioni che si succedettero in questo paese. Nel 1177, Gugliemo II, re di Sicilia, costituì l’Honor Montis Sancti Angeli, un feudo che oltre a Monte Sant’Angelo comprendeva gran parte del Gargano, che il re assegnò alla moglie Giovanna d’Inghilterra. L’Honor passò successivamente agli Svevi e agli Angioini, restando in vita fin all’avvento degli Aragonesi.

Nel 1401 Monte Sant’Angelo ottenne da papa Bonifacio IX il titolo di città e, dopo essere passato sotto il dominio degli Aragonesi, divenne in epoche successive feudo di Giorgio Castriota Scanderberg, di Fernandez de Còrdoba, del genovese Geronimo Grimaldi che nel 1552 l’acquistò da Consalvo Ferrante per 30.000 ducati.

Nel 1798 il Comune di Monte Sant’Angelo, dietro pagamento di una somma pattuita, si accordò con la principessa Maria Antonia Grimaldi per riscattarsi dalla soggezione feudale e, successivamente, seguì le sorti del Regno di Napoli.